近日，中国科学院化学研究所研究团队在分泌蛋白活体原位标记领域取得重要进展，研发出名为STePTag的高时空分辨分泌蛋白原位标记技术。该成果于2026年6月发表在《德国应用化学》（*Angewandte Chemie International Edition*）上，为解析器官间通讯和疾病标志物发现提供了新工具。
分泌蛋白是细胞间信息交流的"信使分子"，在器官和组织通讯中发挥关键调控作用，也是一类重要的疾病诊断标志物。然而，蛋白质由细胞和组织分泌进入血液后被高度稀释——如何在活体层面对特定组织分泌的蛋白质进行原位标记和鉴定，一直是化学生物学和分析化学领域的一大难题。
传统方法通常需要：
- 分离特定组织或细胞进行体外培养分析，但脱离了体内环境
- 或依赖于转基因动物模型，制备周期长、适用范围有限
研究团队将化学遗传学与邻近标记技术巧妙结合：
1. 通过基因工程手段，将邻近标记酶TurboID与功能调控结构域——大肠杆菌二氢叶酸还原酶（DHFR）进行融合
2. 利用小分子甲氧苄啶（Trimethoprim）与DHFR的特异性相互作用，精确调控DHFR的稳定性
3. DHFR的稳定性变化反向控制TurboID的酶活性，从而实现生物素标记反应的可控开关
技术特性 | 说明 |
**高时空分辨率** | 小分子诱导精准控制标记时间窗口 |
**非转基因策略** | 通过脂质纳米颗粒（LNP）递送mRNA，无需制备转基因动物 |
**快速响应** | 仅需30分钟即可完成小鼠肝脏分泌蛋白的化学标记 |
**普适性强** | 可推广至多种器官和组织类型 |
- 在生理条件下，利用STePTag结合蛋白质组学分析，成功鉴定出93种肝脏来源的分泌蛋白
- 在急性肝损伤模型中，捕获了40种动态变化的肝脏分泌蛋白
- 进一步解析了醛脱氢酶（ALDH）分泌在药物性肝损伤中的保护作用机制
STePTag技术的突破性在于，它实现了从"体外模拟"到"活体原位"的跨越：
1. 器官间通讯解析：可系统性地研究不同器官之间通过分泌蛋白进行的"对话"机制
2. 疾病早诊标志物发现：在疾病早期即可捕获分泌蛋白的动态变化
3. 药物靶标验证：为评估候选药物对分泌蛋白谱的影响提供了高通量工具
