氧化性N-脱烷基化反应是合成化学中的基础性转化，（图1A、B）具有重要的应用价值，尤其在药物合成、代谢研究和临床治疗中占据重要地位。尽管传统的氧化方法，包括光化学、电化学以及过渡金属催化方法，已被广泛研究，但这些方法往往受到底物选择性差和特定结构限制的制约。尤其是在处理像氨基酰胺这样具有较高氧化电位的化合物时，现有方法面临较大挑战。因此，开发出具有高效率、良好选择性和广泛底物适用性的氧化性N-脱烷基化催化系统，成为合成化学领域长期以来的研究目标。启发于自然界中血红素和非血红素金属酶催化的氧化反应，研究者们开始探索模仿自然酶催化过程的新型催化剂。
图片来源：JACS
本研究开发了一种高效、选择性强的氧化性N-脱烷基化催化系统，（图1D）能够高效处理多种氨基酰胺和环状烷基胺，进而生成具有重要合成价值的甲基羟胺酸酯和ω-氨基酸。为此，研究团队设计了一种基于非血红素锰复杂体的催化体系，利用具有苯并吡啶基团的氨基吡啶配体以及过氧化氢（H2O2）作为终端氧化剂，成功实现了对Weinreb酰胺和环状烷基胺的氧化C-N键断裂反应。通过实验研究和密度泛函理论（DFT）计算，揭示了这一反应的催化机制。具体来说，反应中形成了一个具有锰（IV）氧基的氨基吡啶阳离子自由基复合物（Cpd I类物种），它作为活性中间体启动了氧化反应，且氧化过程中采用了新颖的氢转移机制（HT机制）。
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该研究不仅首次提出了通过Cpd I类的非血红素锰（IV）氧基氨基吡啶阳离子自由基催化的氧化性N-脱烷基化反应，而且还通过HT机制实现了C-H键的选择性活化。实验和理论研究表明，该催化系统具备显著的底物适应性和功能基团耐受性，可以处理包括芳香族和脂肪族Weinreb酰胺在内的多种底物，并高效转化为甲基羟胺酸酯类化合物。这一工作为氧化性N-脱烷基化反应提供了新的催化平台，具有广泛的合成应用潜力，尤其在药物分子合成和生物活性化合物的改造中具有重要的实际意义。此外，该研究还进一步加深了我们对金属氧化物种催化机制的理解，特别是对于非血红素金属氧化物在氧化N-脱烷基化反应中的作用，为今后相关催化体系的设计和优化提供了宝贵的理论依据。
标题：Nonheme Manganese-Catalyzed Oxidative N‑Dealkylation of Tertiary Amides: Manganese(IV)-Oxo Aminopyridine Cation Radical Species and Hydride Transfer Mechanism
作者：Chunxia Wu,# Shoujun Wang,# Dongru Sun, Jie Chen,* Wenhua Ji, Yong Wang,* Wonwoo Nam,* and Bin Wang*
链接：https://doi.org/10.1021/jacs.5c01391
