萜烯环化酶（Terpene Cyclases, TCs）通过精细的机制级联反应催化复杂多环萜类化合物的生成。然而，对于负责生成一类广泛多样的混源萜类化合物——吲哚二萜类（Indole Diterpenoids, IDTs）的非典型II型TCs，目前知之甚少。Radarin类化合物是一类具有杀虫和细胞毒性的IDTs，其核心结构独特，且催化机制尚未明确。

图片来源：J. Am. Chem. Soc.

最近，Victoria University of Wellington的Emily J. Parker课题组通过对Aspergillus fresenii基因组的分析，揭示了负责生成特定radarin骨架的生物合成机制。该研究证明了一种特定的区域选择性IDT环氧化酶RadM作用于前体3′-香叶基香叶基吲哚的末端烯烃，从而实现了对这一独特IDT结构的合成。将该环氧化酶与非典型II型TC RadB共表达后，通过复杂的骨架重排反应，实现了radarin C的生物合成，该过程涉及罕见的醇去质子化和酮形成机制。

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此外，对RadB的结构模拟分析表明，其催化作用依赖于一个独特的组氨酸残基，该残基同时充当质子供体和受体。有趣的是，将RadM与另一种A. fresenii来源的IDT环化酶基因共表达时，由于后者缺乏这一催化组氨酸，导致了14,15-环氧-3′-GGI的部分环化，生成了一种新的十氢萘IDT。本研究解决了IDT生物合成拼图的最后一块，为II型环化酶的工程化改造提供了理论依据，并拓展了非典型TCs催化的化学反应的多样性。

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文章标题：Non-Canonical Type II Terpene Cyclases Deliver Rare Terpenoid Architectures

文章作者：Rose M. McLellan, Daniel Berry, Rosannah C. Cameron, and Emily J. Parker*

https://doi.org/10.1021/jacs.4c18232