1、研究背景
吲哚结构广泛存在于天然化合物中，并且在材料科学和药物化学占有重要地位。作为3-取代吲哚中的一类，3-氯吲哚在近些年的研究中表现出良好的药理活性，具有抗癌、抗生素、抑制剂等作用。此外，3-氯吲哚还是非常有用的合成子，还可以起到配体作用。为此，研究人员开发了许多方法。使用氯化试剂对吲哚直接进行3-位氯化，有不少成功的案例，然而这些方法通常受限于氯化试剂的毒性、价格以及吲哚底物等。近些年来，也有课题组通过从头构建法实现3-氯吲哚的构建，然而芳胺必须存在吸电子保护基。因此，探索无保护3-氯吲哚的高效构建，仍然具有重要的科学研究意义和工程应用价值。
2、文章概述
近日，华南理工大学江焕峰教授课题组以邻氨基苯乙炔为底物，氯化铜为氯化试剂，通过钯催化实现了N-无保护3-氯吲哚的高效合成。相关结果发表在Advanced Synthesis & Catalysis上。
3、图文导读
作者基于课题组对钯催化邻氨基苯乙炔胺钯化环化研究为基础，引入氯化铜作为氯化试剂，通过对反应溶剂和温度等条件的探索，发现以四氢呋喃为溶剂，在回流条件下，即可高效地实现邻氨基苯乙炔环化氯化，合成相应的3-氯吲哚。研究表明，氯化铜是该反应中最佳的氯化试剂，并且该转化还可以在高浓度顺利进行。
Table 1. Substrate scope for the chlorocyclization of 2-alkynylanilines [a]
[a] Reaction conditions: 1 (0.2 mmol), PdCl2 (5 mol %), CuCl2 (2 equiv), THF (1 mL), 80 °C, 1 h. Yields referred to isolated yield.
此外，使用这个方法，还可以构建分子内含两个、甚至三个3-氯吲哚结构单元的化合物，为这里多杂环化合物的合成提供了非常简便高效的合成工具。该方法不仅可以高效地制备无保护3-氯吲哚，还适用于N-烷基-3-氯吲哚的顺利合成。
4、结论
团队提出了一种钯催化氯环化策略，实现了无保护3-氯吲哚的高效合成。不同于传统，该转化避免了氨基的保护与去保护步骤，具有显著的经济效益。该方法同样适用于N-烷基取代的邻氨基苯乙炔底物。此外，该化学转化还可以用于构建含两个甚至多个3-氯吲哚结构单元的化合物，显示出该策略的潜在应用价值。研究成果既是对课题组钯催化研究的深入探索，更是对钯催化在实际应用上的尝试。期望该研究对于探索新型钯催化方法和策略具有一定的参考和借鉴意义。
江焕烽教授和戚朝荣教授为本文通讯作者；第一作者为郑勇鹏博士生。该项目研究获得国家自然科学基金（22231002, 21871095）、广东省科学技术厅（2018B030308007）、国家重点研发计划（2022PY01）和广东省重点领域研究发展计划（2020B010188001）科研项目的资助，谨此感谢。
WILEY 论文信息： Synthesis of 3-Chloroindoles via Palladium-Catalyzed Chlorocyclization of Unmasked 2-Alkynylanilines Yongpeng Zheng, Jianxiao Li, Wanqing Wu, Chaorong Qia,* Huanfeng Jianga,* Advanced Synthesis & Catalysis DOI: 10.1002/adsc.202401296
