分享一篇发表在Nature上的文章，文章的题目为“Histone H1 deamidation facilitates chromatin relaxation for DNA repair”，通讯作者为来自深圳大学的朱卫国教授，其团队长期致力于染色质结构与功能领域的研究。

DNA损伤修复（DDR）是维持基因组稳定性的关键机制，其中染色质松弛对于DDR至关重要。染色质松弛能够促进修复因子招募至损伤位点，从而实现高效修复。组蛋白H1作为一种连接组蛋白，在维持染色质结构中发挥重要作用。然而，H1的翻译后修饰（PTM）在DDR中的具体功能尚不明确。脱酰胺化是一种常见的蛋白质PTM，但其对细胞功能，尤其是在DDR中的影响，仍知之甚少。

为了探究H1 PTM在DDR中的作用，作者综合运用多种细胞生物学和分子生物学技术，发现H1的Asn76和Asn77位点发生脱酰胺化，并证实这一过程由CTPS1酶催化。进一步研究表明，H1脱酰胺化是DDR中的关键事件。

值得注意的是，该研究揭示了H1脱酰胺化是H1 K75乙酰化的前提条件。H1 K75乙酰化通过降低H1与染色质的结合能力，进而促进染色质松弛。染色质松弛为修复因子招募到损伤位点创造了有利条件，从而促进有效修复。作者进一步证实H1 K75乙酰化由p300乙酰转移酶催化。

此外，该研究还发现CTPS1的表达水平与癌症对放疗的耐药性密切相关。在体外细胞实验中，敲低CTPS1可显著增强细胞对放疗的敏感性。在体内异种移植肿瘤模型中，高表达CTPS1的肿瘤对放疗表现出更强的抵抗性，肿瘤生长更快；而敲低CTPS1后，肿瘤对放疗的敏感性显著提升。在临床样本分析中，高CTPS1表达与宫颈癌对放疗的耐药性呈正相关。机制上，CTPS1介导的H1修饰同时促进了同源重组（HR）和非同源末端连接（NHEJ）两种DNA损伤修复途径，从而确保癌细胞能够“高效”修复受损DNA。

综上所述，这项研究首次阐明了H1脱酰胺化在DDR中的关键作用及其分子机制，即CTPS1催化H1脱酰胺化，进而促进H1 K75乙酰化和染色质松弛，最终促进DDR。更重要的是，该研究揭示了CTPS1在癌症放疗耐药中的重要作用，提示CTPS1可能是开发癌症放疗增敏剂的重要靶点，为开发新的癌症治疗策略提供了新的思路。

本文作者：LJF

责任编辑：LZ

DOI：10.1038/s41586-025-08835-0

原文链接：https://doi.org/10.1038/s41586-025-08835-0