分享一篇发表在Nature Microbiology上的文章，题目为“Mutant p53 protein accumulation is selectively targetable by proximity-inducing drugs”，通讯作者是来自加拿大多伦多儿童医院的Roman A. Melnyk教授，研究方向是细菌毒素和抗感染疗法。

艰难梭菌感染是一种常见的医院获得性感染，主要症状为腹泻和结肠炎，由其分泌的毒素A和B引起，其中TcdB是主要致病因子。目前艰难梭菌感染主要依赖抗生素治疗，但会进一步破坏肠道菌群，导致高复发率。此前研究表明胆汁酸能够直接抑制TcdB的毒性但机制还尚不明确。因此，在本文中作者希望通过对TcdB结构的解析阐释胆汁酸的抑制机制，并进一步发展肠道限制性的TcdB抑制剂用于治疗艰难梭菌侵染。

TcdB的毒性机制是改变肠上皮细胞的骨架使得细胞变圆，进而使得肠壁退化。在此前的研究中，作者通过筛选发现胆酸甲酯（CA-methyl）具有抑制TcdB毒性的效果。而在TcdB的开放和关闭两种构象中，作者发现在加入CA-methyl或TCDCA时TcdB蛋白主要出于关闭构象，随后作者发现TcdB的C端对于闭合CROP构象的形成至关重要，C端截短体会抑制闭合构象的形成。随后为了探究揭短体是否仍能结合胆汁酸，作者进一步合成了基于石胆酸（LCA）的光交联探针LCA-4。通过胶内荧光实验，作者发现C端的截短体会丧失与胆汁酸的结合，这进一步证明了胆汁酸结合闭合构象的TcdB，而处于关闭构象的TcdB无法激活宿主受体。

随后，作者进一步鉴定了TcdB中的胆汁酸结合位点。他们发现结合位点位于GTD、CPD和TD这三个结构域的交界处，而突变该口袋关键残基（如G444、S1793）会显著削弱胆汁酸结合。此外，他们也发现在开放构象中，N端α螺旋的转向会将结合口袋的宽度缩小约2 Å，从而限制的胆汁酸的结合，这也解释了胆汁酸倾向于结合TcdB闭合构象的原因。基于结构的研究，作者发现侧链基团并不影响胆汁酸与TcdB的结合，因此他们希望进一步对侧链进行改造用于抗艰难梭菌感染的药物开发。为解决肠道重吸收的问题，他们在侧链上引入了较大且高极性的基团，发展了sBA 1-3化合物。其中，他们证明了sBA-2能有效抑制TcdB毒性，在细胞模型和小鼠模型中均表现出保护作用。

总的来说，本文作者研究了胆汁酸对艰难梭菌毒素B的抑制机制，并基于结构设计出了具有肠道限制性的胆汁酸类似物，用于治疗艰难梭菌感染。

本文作者：WYQ

责任编辑：LYC

DOI：10.1038/s41564-025-02179-1

原文链接：https://doi.org/10.1038/s41564-025-02179-1