Williamson醚化是合成醚类化合物最经典的方法之一，传统上采用卤代烃与醇/酚在碱性条件下反应。然而，某些卤代烃（尤其是二级或三级卤代物）活性不足或易发生消除。对甲苯磺酸酯（Tosylate, R‑OTs）作为优异的离去基团，可在温和条件下与酚羟基高效反应，生成芳基醚。该策略特别适用于对碱敏感或空间位阻较大的体系，在药物中间体及天然产物修饰中应用广泛。
酚羟基（Ar‑OH）在弱碱作用下脱质子生成酚氧负离子（Ar‑O⁻），随后对甲苯磺酸酯（R‑OTs）的碳原子进行亲核取代（SN2机理），形成目标醚（Ar‑O‑R），并离去对甲苯磺酸根（TsO⁻）。反应通式：
Ar‑OH + R‑OTs + 碱 → Ar‑O‑R + TsO⁻ + 碱·H⁺
对甲苯磺酸酯的离去能力（TsO⁻ 的共轭酸 pKa ≈ -2.8）远强于卤素离子，因此反应可在更温和的条件下进行，副反应（如消除）较少。
以苯酚和对甲苯磺酸甲酯为模型底物：
溶解：苯酚（10 mmol）溶于无水DMF（20 mL），加入碳酸钾（12 mmol）作为碱，室温搅拌15 min使酚完全转化为酚氧负离子。
加入对甲苯磺酸酯：按等摩尔比缓慢加入对甲苯磺酸甲酯（10 mmol），升温至60 °C继续搅拌4‑6 h（TLC监测）。
后处理：冷却后加水稀释，乙醚或乙酸乙酯萃取。有机相依次用稀NaOH、水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。
纯化：减压浓缩后柱层析（石油醚/乙酸乙酯）或蒸馏得到苯甲醚。
若酚或对甲苯磺酸酯对强碱敏感，可选用碳酸铯（Cs₂CO₃）或碳酸钠，并保持低温。
对甲苯磺酸酯的制备：醇与对甲苯磺酰氯（TsCl）在吡啶或三乙胺中反应，需无水条件。
碱的选择：酚的pKa≈10，使用K₂CO₃（pKb≈3.7）即可有效去质子化，避免使用NaH等强碱（易引起消除）。对于位阻酚（如2,6‑二取代），可改用Cs₂CO₃或KOH。
溶剂：极性非质子溶剂（DMF、DMSO、丙酮）有利于SN2反应，但DMSO沸点高，后处理较麻烦；丙酮沸点低，适合低温反应。
副反应控制：二级对甲苯磺酸酯易发生消除，需控制温度≤80°C；三级酯通常不用此法。
安全：对甲苯磺酸酯可能具有致敏性或刺激性，操作时需戴手套称量。
合成抗寄生虫药物氯碘羟喹的醚前体。
将酚类激素（如雌酚）转化为烷基醚衍生物以改变脂溶性。
对甲苯磺酸酯与酚羟基的Williamson醚化反应，以温和的条件、较高的选择性实现了芳基醚的构建。底物适用性广、后处理简便，是实验室和工业中有价值的一类碳-氧键形成方法。
