手性1-四氢萘酰胺（1-Tetrahydronaphthamides）广泛存在于药物分子和生物活性化合物中，其结构单元在多种医药领域展现出重要价值，（图1A）例如抗癌、神经调节及抗抑郁药物的开发。然而，如何高效、对映选择性地合成这一关键骨架仍是合成化学领域的挑战。现有的方法主要依赖于两条路线，一是以1-四氢萘酮为前体，通过氰化、酸催化水解、手性氢化及后续修饰得到目标产物，二是通过手性拆分法，从光学活性羧酸衍生化得到所需化合物。（图1B）但这些方法往往存在步骤繁琐、原料成本高、对映选择性受限等问题，难以满足实际应用的需求。因此，发展一种简便、高效、温和且环境友好的方法，在温和条件下直接将易得的1-萘酰胺转化为手性1-四氢萘酰胺，是当今化学界迫切需要解决的课题。

近年来，电化学方法在有机合成中的应用受到了广泛关注。相较于传统化学还原策略，电化学方法能够以温和的条件选择性还原芳香环，避免使用昂贵或剧毒的金属还原剂，同时提高反应的可控性和区域选择性。因此，若能将电化学还原与高度对映选择性的催化氢化相结合，不仅能实现更高效的手性1-四氢萘酰胺合成，还能拓展不对称氢化在芳香体系中的适用性，为手性药物的合成提供新策略。本研究正是在这一背景下，提出了一种电化学还原-钌催化不对称氢化联用策略，以解决手性1-四氢萘酰胺合成中的关键难题。（图1C）

图片来源：JACS

本研究开发了一种新型的合成方法，能够在温和的条件下，以高对映选择性和高产率，将1-萘酰胺转化为手性1-四氢萘酰胺。研究团队提出了一种电化学还原与钌催化不对称氢化协同作用的新策略，突破了芳香环直接氢化的挑战性。该方法首先利用交流电解（AC Electrolysis）选择性地还原1-萘酰胺的芳香环，得到部分氢化的半饱和中间体，并通过碳酸钾（K₂CO₃）催化的双键异构化，使非共轭烯烃转化为更易于催化氢化的共轭烯烃。随后，采用(S)-Segphos-Ru(OAc)₂ 作为催化剂，在适当的氢气压力下实现高对映选择性的氢化，最终获得目标手性1-四氢萘酰胺。实验过程中，研究团队对电解参数、催化体系及反应溶剂等进行了系统优化，并成功实现了克级规模的放大实验，为该方法在实际应用中的可行性提供了有力支持。

图片来源：JACS

本研究为手性1-四氢萘酰胺的合成提供了一种高效、经济且绿色环保的新策略。相比传统方法，该方法避免了手性拆分及多步转化的复杂性，通过一锅法实现高选择性的手性还原，极大提高了合成效率。其温和的电化学条件和高效的催化氢化体系，使得芳香环的区域选择性还原变得更加可控，从而解决了芳香烃手性氢化的难题。这一策略的成功应用，不仅拓展了电化学在有机合成中的应用前景，也为其他芳香化合物的高效转化提供了借鉴。

更为重要的是，该方法在药物分子合成中展现了巨大的应用潜力。研究团队进一步将该方法应用于具有生物活性的分子合成，包括抗癌KDM4 抑制剂、5-HT 受体调节剂及抗抑郁药物的关键前体等，相较于现有合成方法，该策略具有更高的原子经济性，并减少了副产物的产生，为未来手性药物的工业化生产提供了新的思路。此外，这一研究还展示了电化学合成与催化氢化的协同效应，表明两者在有机合成中的结合能够极大提升反应效率和选择性，为绿色合成技术的发展开辟了新的方向。

标题：Enantioselective Reduction of 1-Naphthamides by Electrochemical Reduction and Catalytic Asymmetric Hydrogenation in Tandem

作者：Xin-Yi Yang, Xuan-Ge Zhang, and Qi-Lin Zhou*

链接：https://doi.org/10.1021/jacs.4c18009