氮杂环卡宾（简称“卡宾”）是一类常见的仿生催化剂，其结构多样且易于制备，在不对称合成中应用广泛。近年来，卡宾催化的自由基反应取得了长足进展，部分突破了传统卡宾催化离子型反应的底物局限性，拓展了卡宾催化的应用范围。但由于自由基中间体的高活性，卡宾催化自由基偶联反应的对映选择性控制仍是一项挑战性课题。 近日，中国科学院化学研究所叶松研究员/高中华副研究员团队与中国科学院大学汪志祥教授团队合作，发展了光/卡宾协同催化苄位C-H的不对称酰化反应，取得了较为优异的对映选择性，合成了一系列手性α-芳基酮类化合物。该方法以酰氟作为酰基化试剂，条件温和，无需过渡金属，避免了预官能化自由基前体的使用。
在最优条件下，作者对酰氟和烷基取代的芳烃分别进行了考察。结果表明，反应对于不同取代的芳基酰氟和不同烷基取代的芳烃都能取得较好的结果，并且具有良好的官能团兼容性，以中等到良好的产率和较为优异的对映选择性得到目标化合物。 随后，作者对该偶联反应的实用性进行了考察。所获得的α-芳基酮可在氢化铝锂作用下以优异的非对映选择性当量转化为手性醇，该醇可进一步发生酯化或醚化反应，也可经Mitsunobu反应转化为相应的叠氮化合物，后者可与炔烃发生“点击”反应生成手性三唑，或经还原生成手性胺类化合物。以上产物的对映选择性均未降低。 为深入理解反应机制和立体选择性原因，作者首先开展了一系列控制实验，证明反应经历了自由基历程。进一步地，采用密度泛函理论（DFT）对反应机理及手性诱导机制进行计算研究，计算结果表明：反应通过自由基-自由基偶联形成产物，而且该过程是控制手性的关键步骤，在形成S-构型产物的开壳层单重态过渡态OSSS-TS2中，卡宾催化剂的苯环与底物芳环间存在显著的C-H···π弱相互作用，使其能量较竞争性生成R-构型产物的过渡态OSSR-TS2低2.2 kcal/mol，理论计算结果与实验结果一致。 在该工作中，叶松研究员/高中华副研究员/汪志祥教授团队发展了光/卡宾协同催化苄位C-H的不对称酰化反应，实现了自由基偶联过程的对映选择性控制，为手性α-芳基酮的高效合成提供了新方法。 论文信息 Enantioselective Acylation of Benzylic C(sp3)−H Bond Enabled by a Cooperative Photoredox and N-Heterocyclic Carbene Catalysis Cao-Bo Li, Xue-Ning Li, Zhi-Cheng Li, Prof. Dr. Jikun Li, Prof. Dr. Zhi-Xiang Wang, Dr. Zhong-Hua Gao, Prof. Dr. Song Ye Angewandte Chemie International Edition DOI: 10.1002/anie.202421151
