在病毒感染引发的炎症反应中，ZBP1蛋白犹如体内的“警报器”，在识别异常构象的Z-DNA或Z-RNA后迅速启动免疫防御机制。过度激活的ZBP1不仅引发细胞坏死，还会导致严重的组织损伤，而现有药物难以精准调控这一关键蛋白，治疗效果往往受限。因此，高效抑制或清除过度活跃的ZBP1成为抗炎治疗亟待解决的重要挑战。
南开大学刘书琳研究员团队近日开发出一项创新技术——共价靶向蛋白降解分子（C-PROTAC），成功实现了对ZBP1的精准且高效清除。这一技术巧妙地将能够精准识别ZBP1的DNA适配体、用于形成稳定共价连接的NASA基团以及引导细胞内蛋白“回收系统”的E3酶配体三部分融合在一起。三者协同作用，如同智能导航系统，将异常活跃的ZBP1标记为“待降解废物”，并通过细胞内的蛋白降解机制迅速将其清除，从而有效抑制了炎症信号的扩散。
实验结果显示，与传统依赖非共价相互作用的技术相比，C-PROTAC 在降解效率上提高3倍以上，同时其特异性极强，对正常细胞功能几乎没有影响。为增强体内疗效，团队采用脂质体递送策略，使C-PROTAC精准靶向肺部并维持长效稳定性。在流感病毒感染模型中该技术显著抑制了炎症因子(如 IL-6、TNF-a等)的释放，使受损细胞的存活率从34.9%跃升至95.8%。在小鼠肺部炎症模型中，C-PROTAC有效缓解病毒感染引发的炎症和水肿，将小鼠存活率从20%提升至80%，且未见明显器官毒性。
这项研究不仅为ZBP1相关炎症疾病的治疗提供了全新的精准工具，也拓展了靶向蛋白降解技术的应用边界。未来，该策略有望应用于其他“不可成药”靶点，为抗病毒、抗肿瘤以及自身免疫性疾病等多个领域带来突破性疗法。
论文信息
Targeted Degradation of ZBP1 with Covalent PROTACs for Anti-Inflammatory Treatment of Infections
Dr. Rentang Huang, Dr. Yusi Hu, Yi-Fan Wang, Shiyu Zhang, Dr. Prof. Zhi-Gang Wang, Dr. Prof. Dai-Wen Pang, Dr. Prof. Shu-Lin Liu
Angewandte Chemie International Edition
DOI: 10.1002/anie.202423524
