Cochliodone A是一种二聚化氮杂菲酮类化合物，是丝状真菌球毛壳菌（Chaetomium globosum）产生的主要次级代谢产物之一。该化合物除对KB、BC1和NCI-H187人类癌细胞系具有细胞毒性外，还表现出抗疟疾和抗分枝杆菌活性。其复杂的二聚结构以及在癌症、结核病和疟疾治疗领域的潜在应用价值，持续推动着相关研究的深入开展。

最近，University of Shizuoka的Kenji Watanabe课题组通过综合运用生物信息学分析、基因敲除实验、构巢曲霉（Aspergillus nidulans）异源表达体系重构以及关键酶体外活性测定等技术手段，在已鉴定的Cochliodone A生物合成基因簇（ccd）开放阅读框序列分析基础上，系统阐明了该化合物的生物合成途径及其分子机制。

图片来源：J. Am. Chem. Soc.

研究发现，当敲除编码多铜氧化酶的二聚化关键酶CcdJ时，ccd途径会与另一条苯甲醛合成途径发生代谢串扰，进而产生新型次级代谢产物。

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尤为重要的是，通过体外酶学实验首次证实：由非还原型聚酮合酶（NR-PKS）CcdL催化生成的聚酮骨架，需依次经过乙酰转移酶、醋酸裂解酶和烯酰还原酶的级联催化才能实现不饱和主链的完全还原。这种独特的聚酮骨架还原模式为发展新型化学-酶法联用技术提供了新思路，即通过转移方式在聚酮合成后对骨架饱和水平进行可编程调控。

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原文标题：Mechanism of Unexpected In-Trans Post-PKS Polyketide Reduction in Cochliodone Biosynthesis

原文作者：Christopher Sarmales-Murga,† Michio Sato,† Motoki Kosaka, Fumito Akaoka, and Kenji Watanabe*

https://doi.org/10.1021/jacs.5c03717